多发性硬化(MS)

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内容

简介［|］

多发性硬化症(MS)是一种中枢神经系统(CNS)自身免疫性疾病，以慢性炎症、脱髓鞘、胶质细胞增生和神经元丧失为特征。病程可能是复发缓解型或进行性的。中枢神经系统的病变发生在不同的时间和不同的中枢神经系统位置。正因为如此，多发性硬化症病变有时被称为“在时间和空间上播散”。该病的临床病程变化很大，从稳定的慢性疾病到迅速发展和使人衰弱的疾病。这种疾病最常见的形式是复发缓解型多发性硬化症;然而，还有其他几种形式。[1]

定义/描述［|］

多发性硬化症(MS)涉及一种免疫介导的过程，其中身体免疫系统的异常反应是针对中枢神经系统(CNS)。中枢神经系统由大脑、脊髓和视神经组成。

在中枢神经系统内，免疫系统会引起炎症，破坏髓磷脂——包裹和隔离神经纤维的脂肪物质——以及神经纤维本身，以及制造髓磷脂的特化细胞。脱髓鞘导致神经传导速度下降和神经早期疲劳。神经胶质过多症当脱髓鞘区域变成纤维化，导致神经胶质组织增殖和中枢神经系统瘢痕时发生。[２]

子类型。图片由GetThePapersGetThePapers提供，已获许可创作共用

多发性硬化症的病程因人而异，也是不可预测的。该疾病可分为四种临床亚型，描述了疾病的进展情况以及每种亚型明显的相应特征:

  • 复发缓解型MS (RRMS)是最常见的亚型，影响85%的MS患者，其特征是中枢神经系统短暂发作，随后完全或部分恢复正常功能[２]．
  • 继发性进展性MS (SPMS)是一个亚组，开始于复发缓解过程，并伴有功能的稳定下降，通常由患者发展。
  • 原发性进展性MS (PPMS)是一种疾病的进展，从疾病发作开始，功能稳步下降。进行性复发性MS (PRMS)与PPMS相似，但具有急性发作的额外特征。

患病率［|］

据估计，在美国有40万人受到MS的影响，全球有210万人[２]．女性患多发性硬化症的可能性是男性的2到3倍，这可能表明激素在获得这种疾病中起着作用。[3]在过去的50年里，MS的患病率有所增加，主要是由于女性[２]．MS很少发生在儿童和50岁以上的成年人中，最常见的年龄在20-40岁之间。[２]如果一个人的兄弟姐妹患有多发性硬化症，那么他被诊断为多发性硬化症的风险会增加3%，异卵双胞胎会增加5%，同卵双胞胎会增加25%。[２]

多发性硬化症可发生在许多种族群体中，最常见的人群是北欧血统的白种人，其次是非裔美国人、拉丁裔/西班牙裔和亚洲人[3]．在澳大利亚原住民、新西兰人、雅库特人、因纽特人、匈牙利罗姆人和挪威拉普人等少数民族人群中很少见到[3]．有研究表明，MS在某些地理位置的患病率高于其他地理位置，如美国北部、北欧、加拿大南部、新西兰、南澳大利亚和斯堪的纳维亚国家。MS患病率较低的地区往往靠近赤道，如亚洲、非洲和南美洲[２]．下图:蓝色高风险。红色可能是高风险。橙色低风险。沙子可能风险较低。绿色南北梯度风险。其他风险

全球流行。图片由Gabby8228, Faigl的衍生作品提供。ladislav和Dekoder的许可

病因学/原因［|］

多发性硬化症的具体病因尚不清楚。最广泛接受的理论是，多发性硬化症是一种自身免疫性疾病，优先破坏中枢神经系统，而周围神经系统幸免。脱髓鞘导致多发性硬化症的症状。髓鞘损伤导致多发性硬化症的症状发作。这些受损区域往往不能完全恢复，导致疤痕、损伤和持续症状的区域。随着时间的推移，这些累积的损伤区域可能导致残疾。值得注意的是，患者也可能出现亚临床损伤区域，只有在病程早期才能通过影像学检查发现[1]．

以下因素似乎都在多发性硬化症的发展中起作用

免疫因素。人体自身的免疫细胞攻击中枢神经系统，最终破坏神经传导[3]．研究人员已经能够确定哪些免疫细胞正在攻击中枢神经系统，它们攻击的原因以及攻击细胞上的一些受体，这些受体使它们被髓磷脂吸引[3]．T细胞(免疫系统中的一种白细胞)以某种方式对中枢神经系统中的蛋白质敏感。当T细胞被激活时，它们通过血管进入中枢神经系统，并产生破坏性的炎症。一旦进入中枢神经系统，这些T细胞不仅会损伤髓磷脂，还会分泌破坏神经纤维(轴突)的化学物质，并在炎症部位招募更多具有破坏性的免疫细胞。目前尚不清楚是什么原因导致MS患者的T细胞被激活，但据推测，遗传和环境因素都很重要。[4]

环境因素。多发性硬化症似乎在离赤道较远、气候较冷的地区更为普遍。有一些证据表明，维生素D可能发挥重要作用，因为生活在温暖气候下的人暴露在阳光下的时间更多，因此他们的身体自然产生更多的维生素D。人们认为，大量的自然产生的维生素D可以增强免疫功能，保护身体免受自身免疫性疾病的侵害[3]．

遗传因素。有一级家庭成员患有多发性硬化症的人患多发性硬化症的风险会增加，但是，多发性硬化症不被认为是遗传性的。研究表明，在多发性硬化症发病率较高的人群中，以及在几个成员都患有多发性硬化症的家庭中，存在类似的遗传因素。共同的遗传因素在发展多发性硬化症中所起的作用仍在继续研究。[3]

传染性因素。有一种可能是病毒和其他感染因子可能引发多发性硬化症的发病。许多病毒和细菌感染正在进行调查。一项研究［5］提示MS中病毒或病毒引发免疫病理的可能性，提示病毒在潜伏多年后重新激活。脑和脑脊液中存在的寡克隆带支持病毒引起的论点，这些寡克隆带贯穿一生。寡克隆带的存在仅见于传染性中枢神经系统疾病。爱泼斯坦巴尔病毒对MS病因的贡献尚未确定，但两者之间的关系是明确存在的。[6][7]

肠道微生物因子。据推测，肠道菌群可能在ms的发病机制中发挥重要作用。最近的研究表明，肠道菌群是ms发病的关键环境因素之一。[8]根据“卫生假说”，儿童时期较少接触感染可能会增加过敏性和自身免疫性疾病的风险。支持这一观点的是，西方社会报告了自身免疫/过敏成分疾病的发病率增加，包括多发性硬化症。多发性硬化症患者及其家属中便秘、大便失禁、肠道通透性增加以及炎症性肠病的发生率增加，这表明肠道-中枢神经系统之间存在重要联系。有趣的是，肠道细菌也会影响血脑屏障的完整性。然而，研究表明，很难确切地说肠道微生物群的变化是MS的原因还是后果，因为MS患者在临床发病前几个月到几年就有免疫和微生物的变化。因此，需要进一步的研究来确定肠道微生物群及其代谢产物在MS易感性和保护中的作用。[9]

多发性硬化的发病机制[10]
功能 疾病的机制
自身免疫 MS是一种细胞介导的自身免疫性疾病，针对CD4+和CD8+细胞的中枢神经系统髓磷脂抗原。自身抗体可能起次要或增强作用。对抗髓鞘成分的自身反应性T细胞存在于正常个体中，在这些个体中，不会引起疾病，甚至可能具有保护大脑的特性。当致病的Th17和th1型和CD8髓鞘自反应T细胞被诱导时，MS被诱导。
感染 感染因子在诱导髓磷脂反应性致病T细胞中起着至关重要的作用。潜在的机制包括与中枢神经系统髓磷脂抗原的交叉反应，触发已经扩大的自身反应性免疫系统或释放髓磷脂抗原的大脑自限性感染。多发性硬化症不是由脑部持续的病毒感染或传染性病原体引起的。
遗传学 MHC和非MHC基因都是MS发展的危险因素，MHC基因决定免疫库，而非MHC基因决定MS的调节和耐受机制，两者都有缺陷。
环境 环境因素会增加MS发展和病程的风险，包括维生素D降低、紫外线辐射暴露降低、吸烟、肥胖和eb病毒暴露。
B细胞 B细胞在多发性硬化症中起着核心作用，与T细胞一样，也有促炎性和抗炎性B细胞亚群。在复发的MS中，B细胞作为主要抗原提呈细胞，驱动致病的T细胞。在进展性多发性硬化中，B细胞通过淋巴滤泡和分泌因子增强区隔化的中枢神经系统反应。
微生物组 微生物组调节整个身体的T细胞功能，并包含两种病原微生物成分，它们通过建立免疫设定点和分泌代谢物在MS中发挥重要作用。
复发女士 多发性硬化症的复发是由迁移到中枢神经系统的免疫细胞引起的。多种治疗方法已被证明可以有效治疗复发性MS(减少复发和新的MRI病变)，并作用于以下共同途径:减少效应细胞的数量和/或功能，增加调节细胞的数量和/或功能，防止细胞向中枢神经系统运输。
进步的女士 进展性MS机制包括免疫依赖性和免疫非依赖性。在免疫依赖形式中，先天免疫反应在大脑中建立，涉及小胶质细胞、巨噬细胞、B细胞和淋巴滤泡。也可能是外周T细胞和先天细胞的慢性激活。在免疫不依赖的形式，线粒体损伤，氧化应激和离子失衡发生。目前的治疗不能有效地针对这两个过程。
自身抗原 多发性硬化症的激发自身抗原尚不清楚。然而，当MS被诊断出来时，没有单一的自身抗原作为靶点，因为在1型糖尿病中，对其他器官特异性抗原的反应性会扩散。因此，抗原特异性治疗必须采用旁观者抑制或作为高危受试者的预防策略。
治疗 MS是一种异质性疾病。每种“有效”疗法都会有反应者和无反应者。在病程中越早开始治疗，就越有可能有效。有效的治疗需要脉冲或持续治疗，最终需要联合治疗。免疫和MRI生物标志物的鉴定将是MS免疫治疗和实现无疾病活动证据(NEDA)的基石。

特征/临床表现［|］

受影响的系统。图片由Mikael Häggström提供，已获得创作共用许可

多发性硬化症会根据受影响神经的位置表现出不同的症状[２]．症状通常在几分钟或几小时内突然迅速出现，但在更罕见的情况下，症状可能是潜伏的，需要几周到几个月的时间来发展[２]．

早期症状:［|］

其他常见症状[２]: -［|］

  • 疼痛:头痛，慢性神经性疼痛，阵发性肢体疼痛。
  • 认知症状:短期记忆缺陷，执行功能下降，注意力/集中力下降。
  • 情感症状:抑郁、焦虑。
  • 运动症状:痉挛、痉挛、共济失调、平衡和步态受损。
  • 言语和吞咽:构音障碍，发音困难，吞咽困难。
  • 膀胱/肠道症状:膀胱痉挛或松弛、便秘、腹泻和大小便失禁。
  • 性症状:阳痿，性欲下降，达到性高潮的能力下降。

症状的模式因人而异。最初的症状通常是急性的，随后有一段时间的缓解，完全或部分恢复[11]．随着体温的升高，症状也会加重，因为许多MS患者对热敏感[11]．多发性硬化症也会引起腰椎神经根病．

这种疾病是神经系统残疾最常见的原因，影响15至55岁育龄人群。[12]女性比男性更容易患(比例约为2:1)。[13]多发性硬化症的总体病程和预后最有可能与年龄和疾病进展期的发生有关，而不是与复发或其他临床参数有关。个体预后仍然危险。[14]

相关的疾病［|］

并发疾病在老年人口中很常见，特别是在饮食不良和肥胖等危险因素的情况下。它们通常会导致功能状态和生活质量的下降。了解多发性硬化症的患病率和常见类型有助于疾病管理，最大限度地提高个人的整体身体健康。多发性硬化患者常见的共病包括[15]：

自身免疫-炎症性肠病。甲状腺疾病。葡萄膜炎。系统性的参与［|］

1.神经系统——当身体自身的免疫细胞攻击髓磷脂时，MS会极大地影响中枢神经系统，髓磷脂会暴露神经，并在大脑和身体其他部分之间造成断开连接。大脑和身体之间的分裂会导致整个身体功能的下降[16]．多发性硬化症会影响大脑，症状包括记忆丧失、思维混乱、头晕、眩晕、性格改变、抑郁，以及不太常见的癫痫发作[16]

2.视觉系统-视觉障碍是MS的一个常见的第一个症状，突然出现在一只或两只眼睛[16]．症状可能表现为视力模糊或重影，疼痛，单眼或双眼难以看到对比物[16]．视力损害是由于眼部肌肉的炎症和疲劳，在大多数情况下是暂时的。听力损失是MS的另一种影响，但不太常见[16]．听力问题通常是由于脑干受损而引起的，大多数情况下可以自行解决[16]．

3.呼吸系统:由于神经损伤导致呼吸肌功能下降，会造成说话和呼吸困难。这种并发症通常发生在疾病过程的早期，并随着MS的进展而恶化[16]．

4.肌肉骨骼系统-肌肉无力、麻木和刺痛是多发性硬化症脱髓鞘引起的常见症状。这种并发症可导致手眼协调能力下降、平衡、步态和精细运动技能等问题，因为大脑难以向神经和肌肉发送信息[16]．随着疾病的发展，这些症状可能会恶化，需要辅助设备来步态和活动。MS还会增加骨折和骨质疏松的风险，因为使用类固醇和不活动会降低骨密度[16]．由于神经受损，负责吞咽的肌肉变得虚弱，也会出现吞咽困难。吞咽问题会导致食物或液体进入肺部并引起感染[16]．

5.自主系统-当控制膀胱和括约肌功能的神经受损时，MS可影响膀胱[3]．膀胱可能变成“痉挛”，不能正常排空尿液，也可能变成“松弛”膀胱，不能憋尿[3]．肠道问题是MS患者可能出现的另一种并发症，表现为排便失控和便秘。性障碍在多发性硬化症患者中很常见，它发生在向性器官传递信息的神经受损时[3]．这种损伤会导致性唤起和性高潮方面的问题。性障碍也可能由其他多发性硬化症状引起，如疲劳、痉挛和情绪[3]．

6.皮肤系统- MS患者由于感觉丧失、热敏感、肌肉无力/瘫痪和不活动而皮肤破裂的风险要大得多[２]．

诊断测试/实验室测试/实验室值［|］

多发性硬化症的诊断是由神经科医生进行详细的病史，神经系统检查，以及订购支持性实验室检查。实验室检查用于诊断和排除其他可能出现的类似情况[11]．

1年内每月MRI变化。图片由Waglione提供，并获得了创作共用协议的许可
  • 磁共振成像

一个[２]．MRI上出现的斑块也可能在红斑狼疮、糖尿病和偏头痛等疾病中出现，因此不能用于确定多发性硬化的原因[11]．

  • 脊柱穿刺(腰椎穿刺)

脊髓穿刺是一种将针插入腰椎，取出少量脑脊液，然后将其带到实验室进行分析的手术[11]．脑脊液检测异常数量的白细胞，蛋白质和其他异常是继发于多发性硬化症。[11]

  • 诱发电位测验

诱发电位测试测量大脑对刺激做出反应时发出的神经电信号。[11]刺激可能是视觉的，也可能是电的[11]．这项检查有助于检测视神经、脑干和脊髓中的神经是否有损伤，即使一个人可能没有表现出任何神经损伤的神经体征[11]．

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