伤害感受

并不是每种伤害感受器都会对每种有害刺激做出反应。对有害刺激缺乏明显的反应可能是由于位于末端(自由神经末梢)膜上的不同受体或刺激强度不足所致。[2]通常，伤害感受器的刺激阈值低于组织损伤强度。痛觉感受器具有异质性，可响应多种刺激模式(多模态)。然而，使用一种模式的有害刺激可能会改变伤害感受器对其他模式的反应特性。此外，特定刺激在给定时间内的应用可能会引起伤害感受器反应特性的长期变化。^[3]损伤和炎症降低了阈值，增加了对给定刺激的反应强度，这种现象被称为外周致敏。特别感兴趣的是热反应，但机械不敏感的无髓鞘传入神经，只有在损伤的情况下才会产生机械敏感性。

痛觉受器有游离神经末梢的形态。“自由神经末梢”一词表明在光镜下不能识别(微粒)接受结构。目前，非伤害性神经末梢(如敏感机械感受器和热感受器)与伤害性神经末梢在超微结构上没有明显的差异。功能上，不同的自由神经末梢

痛觉感受器的示意图显示了细胞的四个区域。

被认为在轴突膜上有不同的受体分子。对肌肉痛觉感受器功能特别重要的受体分子有在低组织pH下开放的酸感离子通道(asic)，通过结合三磷酸腺苷(ATP)激活的P2X3受体，以及对高温、辣椒素化学物质和低pH敏感的瞬时受体电位受体亚型1 (TRPV1)。据报道，神经肽物质P主要存在于痛觉传入纤维中。虽然神经系统中有许多神经递质，但参与伤害性传递的最常见的三种是肽、嘌呤和兴奋性氨基酸(EAA)。EAA，尤其是谷氨酸，在突触后的第二级神经元上产生最初的兴奋性反应，随后释放肽，包括P物质，导致更长的去极化和持续的伤害性传递

痛觉感受器存在于许多身体组织中，但尚未在人体中发现关节软骨，内脏胸膜，肺实质，心包，脑和脊髓组织。

伤害感受器的种类［|］

痛觉感受器可根据其轴突的传导速度进行分类[3]或者纤维直径，^[4]这是第三组和第四组，分别是Aδ和C。

输入一个δ中等直径髓鞘传入神经，介导急性，定位良好，尖锐刺痛，称为III组传入神经。Aδ入射光纤的平均纤维直径为2 ~ 5mm，导电速度为5 ~ 30 m/s。α伤害感受器可进一步分为两种类型(似乎每种类型约占50%)。

• I型Aδ是机械敏感传入(MSA)，响应缓慢适应放电强间断压力。它们对热和化学刺激也有反应，并且具有相对较高的热阈值(50℃左右)。
• II型Aδ伤害感受器的热阈值比I型单位低，但具有非常高的机械阈值(称为机械不敏感传入- MIAs)。这种传入神经的活动几乎肯定介导了对有毒热的“第一”急性疼痛反应。据报道，它们发生在膝关节，^[５]内脏^[6]和角膜。^[7]

C型无髓鞘传入纤维传递局部不良的钝感、灼痛，即所谓的“秒痛”或慢痛，称为IV组。纤维平均直径小于2mm，传导速度小于等于2米/秒。无髓鞘的C纤维也是异质的。C纤维传入神经根据其对机械刺激的反应可分为两类。像有髓鞘的a δ传入纤维一样，大多数C纤维是多模态的，也就是说，它们包括机械和热敏(CMHs)的种群。CMHs的反应也受到刺激历史的强烈影响。观察到疲劳和致敏。^［8］在对感受野施加机械刺激或对神经干施加电刺激后，也观察到对热的反应减少。^［9］这表明，对特定刺激方式的疲劳反应可以由异源刺激引起，即由不同方式的刺激引起的刺激。这些是哺乳动物皮肤中主要的c纤维伤害感受器类型。机械不敏感的c -纤维(c - mia)要么对机械刺激没有反应，要么具有非常高的机械阈值。这些传入神经对热和各种有害化学刺激(如辣椒素、组胺)作出反应，通常被认为是化学感受器。

综上所述，即时的、定位良好的、轻微的痛觉是由小直径的髓鞘神经纤维介导的，类型为Aδ。C纤维介导不完全定位的解剖型疼痛，它具有疼痛和灼烧的特征，比最初的第一感觉要晚，而且很难估计它的强度。

TRP通道［|］

痛觉感受器对一定的温度范围和机械刺激作出反应。

轴突的外周末端包含被包裹的蛋白质，称为转导蛋白(TRP)，它可以被特定的刺激激活。瞬时受体电位(TRP)多基因超家族编码作为离子通道功能的完整膜蛋白。TRP通道家族是感兴趣的，因为几个成员已经牵连到伤害感受器信号转导。
有害的冷和有害的热刺激由Aδ和C纤维伤害感受器检测。TRP通道家族提供了一组分子来检测热变化。整个温度范围，从毒冷到毒热，似乎都是由这些离子通道的活动传导的。TRPM8和TRPV3/4分别编码冷和暖，TRPA1转导有害冷，trpv2转导有害热。一些热敏TRP通道也对化学和机械刺激作出反应。^[10]
例如，TRPV1对于通过香草化合物的炎症和低温效应传导伤害感受至关重要，并有助于组织损伤后的急性热伤害感受和热痛觉过敏。TRPV1电流通过几种可能的机制被缓激素和神经生长因子增强，也被质子和辣椒素激活，辣椒素是辣椒中的“热”化合物。^[11]与强烈的有害刺激后的痛觉过敏相反，长时间暴露于辣椒素可导致随后的脱敏。
虽然热敏TRP通道的发现极大地增强了我们对热刺激转导机制的理解，但在选择性基因缺失的动物身上的发现清楚地表明，热刺激参与了多种未知的转导机制。

化学介质［|］

损伤导致非神经元细胞(如成纤维细胞、肥大细胞、中性粒细胞、单核细胞和血小板)以及介导或促进炎症过程的初级传入纤维的感觉末梢局部释放大量化学物质。炎症介质包括前列腺素、白三烯、缓激肽、血清素、组胺、SP、血栓烷、血小板活化因子、嘌呤(如腺苷和ATP)、质子和自由基。炎症过程中也会产生细胞因子，如白细胞介素和肿瘤坏死因子，以及神经营养因子，尤其是神经生长因子。值得注意的是，大多数这些化学物质(主要是缓激肽和前列腺素E2等物质)通常被认为不会直接激活伤害感受器，而是通过增加动作电位放电的频率来增强对自然刺激和其他内源性化学物质的疼痛感觉。[3]

痛觉神经末梢的膜化学受体。

伤害感受器的激活不仅将传入信息传递到脊髓背角，而且还启动了神经源性炎症的过程。神经源性炎症引起神经递质释放，特别是P物质和降钙素基因相关肽(CGRP)，导致严重的血管舒张，以及血浆中蛋白质和液体从毛细血管后小静脉渗漏。^[3]

我们对两种化学物质特别感兴趣:

• 三磷酸腺苷(ATP)

ATP是人体所有细胞中携带能量的分子。在创伤和其他与细胞死亡相关的病理变化期间，它从所有组织中释放出来。因此，ATP被认为是组织创伤和疼痛的一般信号物质。在人体微神经学研究中，注射ATP激活了60%的机械反应性和机械不敏感的c -痛觉纤维，而不会使这些纤维对机械或热刺激敏感。ATP激活痛觉感受器中的嘌呤能P2X3受体，引起放电。ATP对肌肉疼痛特别重要，因为它高浓度存在于肌肉细胞中。

• 质子对组织pH值的改变

酸感离子通道(asic)是一类对pH值下降敏感并在不同pH值下开放的受体分子。通道蛋白已经反应过小的pH值变化。该受体家族(例如ASIC1和ASIC3)对肌肉疼痛尤为重要，因为几乎所有肌肉病理变化都伴随着组织pH值的下降，例如，筋疲力尽的运动、缺血和炎症。

痛觉感受器位置［|］

终止于皮肤的自由神经末梢是传递局部机械、热和化学变化信号的机制。[3]皮肤中的大部分自由神经末梢被称为多模伤害感受器，因为它们包含多个受体，因此对上述刺激的各种组合作出反应。^[3]I型Aδ高阈值机械感受器单位密集分布于有毛和无毛皮肤。

• [12]自由的神经末梢在[５]第三组所谓的沉默伤害感受器通常是不活跃的，只有在炎症等病理情况下才有反应。^[５]

  
  腰椎关节突关节囊已被证明是由伤害感受器和本体感觉纤维丰富的神经支配。^［13］在正常状态下，痛觉感受器(如在关节突关节囊中看到的痛觉感受器)具有高阈值，除非负载是超生理的，否则不会放电。然而，在病理性关节炎症的情况下，滑膜炎的化学介质可能使这些伤害感受器敏感，刺激疼痛可能不再需要生理上的应激水平。这些炎症介质(P物质、缓激肽、磷脂酶A2)在关节突关节囊中被检测到。^［13］

  
  椎间盘中的痛觉感受器通常局限于环外三分之一，当它们扩展到更大的环区并沿着血管和裂隙进一步渗透到退变的椎间盘时，可能是椎间盘源性疼痛的基底。这些C-和A δ纤维可能负责传递疼痛反应。椎间盘的后纵韧带和外纤维环层含有大量的伤害性纤维。关节软骨下骨也有神经纤维和神经末梢。它们发生在从软骨下骨到关节软骨的侵蚀通道中。
  (Kiter et al.， 2010)^[14]可见髂腰韧带中游离和包裹的神经末梢。(Hirsch et al.， 1963)^[15]提示在棘上韧带和棘内韧带中存在精细的神经纤维和复杂的未包裹的末梢。
  

  • 内脏

  内脏痛觉感受器不像周围皮肤组织中的感受器那样对割伤或烧伤有反应。相反，它们被激活是对病理变化的反应。［16］
  

  参考文献［|］

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